APÓS DERROTAR O DUENDE VERDE A VIDA DE PETER PARKER (TOBEY MAGUIRE) MUDA POR COMPLETO. TEMENDO QUE MARY JANE (KIRSTEN DUNST) SOFRA ALGUM RISCO POR SER ELE O HOMEM-ARANHA, PETER CONTINUA ESCONDENDO O AMOR QUE SENTE E SE MANTÉM LONGE DELA. AO MESMO TEMPO PRECISA LIDAR COM HARRY, SEU MELHOR AMIGO, CUJA RAIVA PELO HOMEM-ARANHA AUMENTA CADA VEZ MAIS POR CONSIDERÁ-LO COMO SENDO O ASSASSINO DE SEU PAI. ALÉM DISSO SUA TIA MAY PASSA POR UMA FASE DIFÍCIL APÓS A MORTE DE SEU TIO BEN, ESTRANHANDO TAMBÉM O COMPORTAMENTO DO SOBRINHO. ENQUANTO PRECISA LIDAR COM SEUS PROBLEMAS PARTICULARES PETER RECEBE AINDA UMA MÁ NOTÍCIA: O SURGIMENTO DO DR. OCTOPUS, UM HOMEM QUE POSSUI TENTÁCULOS PRESOS AO CORPO.